Las obras comenzaron entre el 70 y el 72 d. C., bajo el emperador Vespasiano, justo al este del Palatino, en terrenos de la Domus Aurea, el palacio de Nerón. El lago artificial que ocupaba el centro del complejo fue drenado para dar paso a un anfiteatro público, una elección tan simbólica como práctica. El nombre popular, Coliseo, deriva de una estatua colosal que se alzaba en las inmediaciones.
Tito, hijo y sucesor de Vespasiano, inauguró el edificio en el año 80 d. C. con cien días de juegos, y Domiciano concluyó el nivel superior en el 82 d. C. Los subterráneos, construidos en madera para la inauguración, se rehicieron en mampostería bajo Domiciano. En el año 217, un incendio dañó gravemente el monumento, que permaneció cerrado hasta el 222.
Según el Parco archeologico del Colosseo, la abolición de los juegos de gladiadores por Valentiniano III, en el año 438, dio inicio a un lento declive. En la Edad Media, el anfiteatro albergó viviendas y talleres, y las familias Frangipane y Annibaldi llegaron a convertirlo en fortaleza; entre la Edad Media y el Renacimiento sirvió también de cantera, y parte de sus materiales se empleó en la construcción de la Basílica de San Pedro.
Terremotos, rayos, vandalismo y contaminación dejaron huellas profundas: los asientos de mármol y los revestimientos decorativos desaparecieron. La fascinación por la ruina atrajo a escritores y artistas románticos y abrió el camino, en el siglo XIX, a excavaciones sistemáticas y a los primeros esfuerzos de conservación; en la década de 1990, el monumento fue objeto de un nuevo proyecto de restauración. En 1980, el Centro Histórico de Roma fue inscrito en la Lista del Patrimonio Mundial; en 2007, el Coliseo fue elegido una de las Nuevas Siete Maravillas del Mundo.
Más que una arena, el Coliseo era un espejo de la sociedad romana. El público entraba por 76 arcos numerados —en 29 de ellos, en el lado norte, la numeración aún es visible— y ocupaba la cávea según una rígida jerarquía: desde el palco imperial y los asientos de los senadores, junto a la arena, hasta los bancos de madera de la plebe, en lo alto. Un enorme toldo retráctil, el velario, maniobrado por marineros, protegía del sol a los espectadores.
En el programa se alternaban cacerías de animales y combates de gladiadores; las batallas navales escenificadas marcaron las celebraciones de la inauguración, antes de que la arena de madera fuera sustituida por mampostería. Pese a la creencia popular, no hay certeza de que la arena haya sido escenario del martirio de cristianos, señala la Britannica. En la arquitectura, la superposición de los órdenes dórico, jónico y corintio en la fachada se convirtió en una referencia para la codificación renacentista de los órdenes clásicos.
Símbolo vivo de Roma, el anfiteatro figura en la cara italiana de la moneda de 5 céntimos de euro y es escenario del vía crucis del Viernes Santo presidido por el papa. Periódicamente acoge exposiciones temporales sobre la Antigüedad y su diálogo con el presente, además de espectáculos contemporáneos.